ANALISI GENETICHE E GENOMICHE
Lauree Magistrali in: Biologia Applicata alla Biomedicina, Biologia
Molecolare e Cellulare, Biotecnologie Molecolari e Industriali
Il corso si tiene in presenza (le registrazioni delle lezioni sono
comunque scaricabili da questa pagina).
ISCRIZIONE AGLI ESAMI (LINK DI ATENEO)
MODALITA’ DI ESAME E RISULTATI DELLE PROVE
SCRITTE
Informazioni generali sul corso.
Attenzione: leggere attentamente
quanto segue.
|
1) Libri di testo
consigliati: |
"Genetica molecolare
umana ", by Tom Strachan & Andrew P. Read (Zanichelli) |
"Introduzione alla
Genomica", by Greg Gibson & Spencer Muse (Zanichelli) |
Dispensa (ZIP FILE, RAR FILE) |
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2) Tipologia di lezioni: |
Le lezioni sono di tipo
frontale. Non sono previsti
laboratori. |
I 3 CFU del Professor
Marangoni consistono in lezioni pratiche. Si richiede di portare il proprio
PC portatile per seguire quanto verra’ richiesto. |
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3) Altro materiale
utile: |
Tutto il materiale utile si
puo' trovare scaricabile da questo sito. |
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4) Il programma del
corso: |
Il programma del corso e'
riportato contestualmente al calendario sottostante |
Gli appelli successivi al 01/01
saranno incentrati sul programma attuale del corso. Gli studenti che avessero
frequentato gli a.a. precedenti dovranno
necessariamente aggiornare la propria preparazione (a meno di richiedere di
sostenere l’esame direttamente con la docente precedente, Prof. Ombretta Melaiu). |
Normalmente il programma di studio evolve lentamente di anno in anno. E' pertanto garantita una altissima compatibilita' tra programmi distanti entro i 3 anni. |
|
5) I ricevimenti: |
Non esiste un orario
specifico di ricevimento. Occorre prenotare un appuntamento col docente
all'indirizzo: stefano.landi@unipi.it
|
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6)
L'esame, prova scritta: |
E' prevista una prova scritta della
durata di due ore. |
Segui questo link per LE DATE DEGLI
APPELLI, L' ISCRIZIONE E I RISULTATI DELLE PROVE SCRITTE. |
Per visionare le prove scritte occorre
richiedere un appuntamento inviando una posta elettronica La valutazione verra’ mantenuta per 12 mesi. |
|
L'esame,
prova orale opzionale: |
E' possibile sostenere anche una prova
orale facoltativa. Questa puo' essere sostenuta in qualsiasi momento dopo la
correzione della prova scritta (anche fuori dal periodo delle date degli
appelli). Per accedere alla prova orale basta prendere un appuntamento
inviando una e-mail all'indirizzo: stefano.landi@unipi.it
|
La
prova orale fornisce la possibilita' di
perfezionare la propria valutazione dello scritto fino ad un massimo di 1
punto A SALIRE, qualora la prova orale sia migliore dello scritto, o A
SCENDERE, qualora si evidenzino lacune non emerse nello scritto o incapacita’ di capire i propri errori. Il voto finale risulta dalla
media matematica con la valutazione del Prof. Marangoni. |
CON
LA PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI DI ESAME VIENE ANCHE AFFISSA LA DATA PER LA
VERBALIZZAZIONE. DATO
CHE LA VALUTAZIONE VIENE MANTENUTA PER MOLTO TEMPO, SARA’ POSSIBILE
VERBALIZZARE ANCHE IN UN SECONDO MOMENTO SE UNO FOSSE IMPOSSIBILITATO A
VENIRE IL GIORNO RICHIESTO DAL DOCENTE. |
|
7) Consiglio: |
Il corso di una laurea
magistrale prevede varie puntualizzazioni e arricchimenti rispetto a quanto
presente sui libri di testo. Si raccomanda molto vivamente di integrare lo
studio seguendo attivamente le lezioni. 1) possibilita'
di scaricare le diapositive del corso e una bozza di dispensa 2) orario di ricevimento
definibile di volta in volta previo appuntamento col docente 3) possibilita'
di Scaricare gli esami
precedenti |
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8) Cose da NON fare
all'esame (in presenza): |
All'esame (se in presenza)
ci si presenta con 1) FOGLIO PER LA BRUTTA
COPIA 2) CALCOLATRICE, 3) DOCUMENTO DI IDENTITA', 4) PENNA (BLU O NERA). 5) Computer Portatile (con
carica di almeno 2 h e collegamento alla rete WiFi per accedere a GoogleForms) |
La consegna forzata della
prova scritta al punto in cui essa si trova scatta nel momento in cui si e' sorpresi a copiare da
compagno o da appunti o tramite utilizzo di altri mezzi di comunicazione. |
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9) Domande frequenti o
di interesse generale ricevute tramite e-mail: |
Seguire questo link: le FAQ (frequently
asked questions) del
corso. |
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CALENDARIO PIANIFICATO PER L’ANNO 2022-2023
Il programma ufficialmente svolto si trova nel Registro delle Lezioni al sito:
https://unimap.unipi.it/registri/registri.php?ri=9583&tmplt=principale.tpl
–Attenzione: i link video potrebbero non partire automaticamente e in certi casi parte solo il file audio.
Nel caso, si consiglia di clickare sul link col pulsante destro del mouse e salvare sul PC il file usando “Salva destinazione con nome”.
Usare poi un player per leggere il file MP4, consigliato VLC player.
I file di 90 minuti corrispondono a
circa 2GB. I tempi di scaricamento variano in relazione alla rete.
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Data |
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Giorno |
Ora
inizio |
Ora
fine |
Ore
cumulative |
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Argomento |
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29 |
sett |
2022 |
gio |
8h30
(Marangoni) |
10h30
(Marangoni) |
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SR_D1 |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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30 |
sett |
2022 |
ven |
8h30
(Marangoni) |
10h30
(Marangoni) |
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NobB |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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6 |
ott |
2022 |
gio |
8h30
(Marangoni) |
10h30
(Marangoni) |
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SR_D1 |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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7 |
ott |
2022 |
ven |
8h30
(Marangoni) |
10h30
(Marangoni) |
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NobB |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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13 |
ott |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
2 |
SR_D1 |
Diapositive: Set
1 e Set
2 scaricabile
Recording: Link (Il link sara’
attivo dopo la pausa natalizia al fine di disincentivare la didattica a
distanza)
Introduzione al corso.
Ripasso delle principali nozioni di genetica.
Varianti genetiche: polimorfismo o mutazioni? Definizione.
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14 |
ott |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
4 |
NobB |
Recording: Link
Classificazione dei tipi differenti di varianti genetiche
(polimorfismi o mutazioni) che si possono incontrare nei genomi.
Minisatelliti della famiglia ipervariabile.
Descrizione. Metodo di analisi (DNA fingerprinting).
Microsatellili.
Descrizione. Metodo di analisi. MS in genetica forense. Formazione delle variant alleliche per slippage misalignment. Tessuti con instabilità dei microsatelliti.
Microsatelliti nelle regioni codificanti e loro tendenza all’instabilità.
Esempi di alcune patologie (tra cui la Corea di Huntington e la sindrome
dell’X fragile).
Variazioni a singolo nucleotide (incluse InDel).
Metodi di scoperta (esempi classici: SSCP e HR-melting).
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20 |
ott |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
6 |
SR_D1 |
Recording: Link
HR-melting per la scoperta di nuovi SNPs.
Metodo di sequenziamento di Sanger. Come leggere un elettroforetogramma.
Genotyping:
il primo metodo: il DOT-BLOT.
RFLP in Southern blotting
PCR-RFLP
ASO-PCR/ARMS-PCR
OLA (Oligonucleotide Ligation Assay).
MALDI-TOF
Real Time PCR, Allelic discrimination
assay
High-throughput analysis of SNPs (microarray per la genotipizzazione
di tanti SNP in parallelo nello stesso soggetto).
Single Base Extension. Metodo APEX (il primo).
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21 |
ott |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
8 |
NobB |
Recording: Link
Ancora SNP-arrays.
Metodo Illumina (uso di beads, beads decoding, genotyping
mediante single base-extension).
Metodo Affymetrix. Amplificazione e
riduzione della complessità mediante adapter-ligation
PCR.
Metodo fotolitochimico per la creazione
del microarray, genotyping by hybridization
con uso di sonde perfect match (PM) e mismatched (MM).
Database genomici: dbSNP, GnomeAD, UCSC Genome Browser.
Duplicazioni segmentali dei genomi.
Formazione delle duplicazioni segmentali per crossing-over
ineguale.
Formazione mediante duplicazione di intero genoma.
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27 |
ott |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
10 |
SR_D1 |
Recording: Link (Il link sara’
attivo a fine Novembre al fine di disincentivare la didattica a distanza, video
non visibile dal minuto 1h:15 per motivi tecnici)
Meccanismo di formazione delle duplicazioni interstiziali per
riarrangiamenti cromosomici.
Enzimi del metabolismo degli xenobiotici quali esempi di duplicazioni
e delezioni interstiziali: CYP2D6, GSTT1, GSTM1.
Metodi di analisi delle variazioni del numero di copie. Realtime qPCR, MLPA.
SNP array per l’analisi del numero di copie.
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28 |
ott |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
12 |
NobB |
Recording: Link
Diapositive: Set
3
Le differenze tra frequenze alleliche nelle popolazioni.
Forze che plasmano le frequenze alleliche.
Utilizzo degli SNPs: genetica di
popolazione e rintracciamento di geni-malattia in malattie familiari e/o complesse.
Illustrazione del fenomeno del linkage disequilibrium.
Calcolo dell’entita’ del linkage disequilibrium, mediante i parametri D e r2. Note sul D’.
Forze che modulano l’intensita’ del
linkage disequilibrium.
Aplotipi,
definizione e metodo di definizione tramite analisi dei trios
familiari.
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3 |
nov |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
14 |
SR_D1 |
Recording: Link
Diapositive: Set
3
Le variabili che aumentano o diminuiscono la variabilita’
aplotipica (i.e. la forza del Linkage Disequilibrium, LD).
Calcolo del LD come parametro D, e r2. Cenni sul
parametro D’. Relazione tra misure di LD.
Metodi possibili per ricostruire gli aplotipi
di individui di popolazione. Il progetto HapMap
International.
La visualizzazione dei blocchi di linkage disequilibrium
mediante le mappe di prossimita’.
Gli “Haplotype tagging SNPs” (htSNPs). Illustrazione di un semplice
esempio di selezione di
htSNPs.
Esempio di applicazione degli SNPs.
1) Studi di associazione caso-controllo. Il concetto di
“associazione” tra malattia e specifici aplotipi
presenti nella popolazione.
Scelta dei controlli e “Selection bias” negli studi di associazione. Utilizzo di popolazione
“incidente” e non “prevalente”. Concetto di “rischio” (Odd Ratio).
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4 |
nov |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
16 |
NobB |
Recording: Link
Diapositive: Set
4
Rappresentazione dell’OR, utilizzo delle metanalisi per migliorare
le stime del rischio associato a specifici alleli o aplotipi.
Esempio dell’Apolipoproteina E e le sue
varianti (E4, E3, E2) in associazione con il rischio di sviluppare la malattia
di Alzheimer.
2) Esempio di utilizzo di SNP-arrays per la identificazione di microdelezioni e microduplicazioni
(anche intrageniche).
Esempio di identificazione delle delezioni intrageniche
del gene della distrofina (Distrofia Muscolare di Duchenne). Storia delle
metodiche.
Southern Blot e sonde (clonaggio per
sottrazione di Kunkel). Microsatelliti, MLPA e SNParray.
Carrellata di esempi presi dalla letteratura scientifica
riguardanti la identificazione di delezioni interstiziali causative di malattie
de novo.
Una delezione: un gene. Esempi: Syndrome
di Tourette, Sindrome di Sotos.
Sindromi da delezione di geni contigui: raffinare i geni
associabili a specifici sub-fenotipi paragonando e allineando le regioni di
delezioni identificate in pazienti con fenotipi simili e/o sovrapponenti.
Dissezione del fenotipo della sindrome WAGR (Wilms
tumor, aniridia, genitourinary malformation, and mental retardation).
Esempio di pazienti con concomitante obesita’
e problemi ricadenti nello spettro autistico. Uso degli SNP-array per la
dissezione dei geni contigui per l’obesita’ e quelli
responsabili dello spettro autistico.
Esempio di pazienti con concomitanti problemi di dimorfismi e epilessia con disabilita’
intellettuali. Uso degli SNP-array per la dissezione di geni contigui
responsabili dei dimorfismi e quelli responsabili dei problemi neurologici.
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10 |
nov |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
18 |
SR_D1 |
Recording: Link
Studi di linkage (in famiglie). Concetto di marcatori informativi.
Breve storia dei marcatori. Esempio del primo studio di linkage (Corea di
Huntington con Southern Blot). Malattie mendeliane
dominanti: studio degli aplotipi nelle famiglie per
identificare i ricombinanti e i parentali (in particolare con uso di
microsatelliti). Calcolo del LOD score.
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11 |
nov |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
20 |
NobB |
Recording: Link
Diapositive: Set 5
Accenno al Multipoint LOD score. Malattie mendeliane recessive:
utilizzo della mappatura per autozigosità (mediante
microsatelliti). I segmenti cromosomici identici per discendenza. Esempio di
loci condivisi tra due cugini di secondo grado e livello di autozigosità
nel loro figlio. Utilizzo di soli 3 probandi per identificare un segmento
genomico associato statisticamente con il fenotipo (LOD score>3).
Situazione intermedia tra famiglie e popolazioni. Quando la
mutazione insorge 100/200/400 generazioni da un fondatore. Esempio della
fibrosi cistica: possibilità di identificare un aplotipo
fortemente associato con la malattia anche con marcatori non troppo vicini (non
con SNP array per esempio).
Breve storia del next generation sequencing e illustrazione del principio di funzionamento
del primo sequenziatore NGS.
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17 |
nov |
2022 |
gio |
8h30 |
10h30 |
22 |
SR_D1 |
Recording: Link
L’avvento del Next Generation Sequencing.
Descrizione delle tecnologie di base: emPCR e pyrosequencing.
Il primo sequenziatore NGS (454/Roche).
Metodi di sequenziamento per sintesi. Solexa/Illumina
con Bridge amplification e Ion Torrent.
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18 |
nov |
2022 |
ven |
8h30 |
10h30 |
24 |
NobB |
Recording: Link
Next-next generation sequencing. Produzione
di long reads, Oxford Nanopore
e Pacific Biosciences.
Errori e qualità del sequenziamento.
Esempi di calcolo della profondità di sequenziamento (deep).
Relazione tra deep e coverage (copertura delle regioni sequenziate).
Applicazioni dell’NGS (esomi, targeted sequencing, trascrittomi,
resequencing, de novo sequencing,
metagenomica).
Esempi di output per l’analisi trascrittomica.
Esempi di “progetti genoma” basati su NGS per la scoperta delle
varianti genetiche dell’uomo. 1000Genomes, ExAc, gnomAD.
Probablità
di trovare nuove varianti in relazione al numero di soggetti analizzati.
NGS nella mappatura per autozigosità.
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24 |
nov |
2022 |
gio |
8h30 (Marangoni) |
10h30 (Marangoni) |
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SR_D1 |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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25 |
nov |
2022 |
ven |
8h30 (Marangoni) |
10h30 (Marangoni) |
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NobB |
Lezione tenuta dal Prof. Marangoni |
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CALENDARIO
ANNO 2021-2022
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Data |
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Ora |
Aula |
Ore |
Ore cumulate |
Argomento |
SLIDES |
AUDIO VIDEO RECORDINGS |
Link interattivi |
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23/09 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
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Questa lezione sara’ tenuta
dal Prof. Roberto Marangoni che introdurra’ il suo
modulo. |
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24/09 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
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Questa lezione sara’ tenuta dal
Prof. Roberto Marangoni. |
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30/09 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
2 |
Introduction to the course. Refreshing the basics of Genetics |
.REC. |
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1/10 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
4 |
Types of polymorphisms in the genomes. Minisatellites, microsatellites. DNA fingerprinting, Instability of
microsatellites. The
Slippage-misalignment model. Neurodisorders caused
by aberrant expansion of triplet microsatellites. SNPs e INS/DELs. |
.REC. |
|
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7/10 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
6 |
Discovery methods: Single Strand Conformation
Polymorphism (SSCP). High-resolution melting (HRM). Sanger’s sequencing
reaction. Genotyping: DOT BLOT. Genotyping by RFLP (restriction fragment length
polymorphism) e PCR-RFLP, ASO-PCR (o ARMS-PCR), OLA (Oligonucleotide Ligation
Assay), MALDI-TOF, TaqMan Allelic Discrimination Assay. |
|
.REC. |
Video on Real Time qPCR. |
|
8/10 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
8 |
Microarrays for genotyping: the Single Base
Extension (general principle). Illumina® BeadArray. Microarrays for genotyping: hybridization with
Affymetrix A short tour in dbSNPs, gnomAD, UCSC Genome Browser, the most used databases for
browsing the genetic variations. Segmental
Duplications (mandatory and polymorphic). Mechanisms of formation: unequal
crossing-over, whole-genome duplications. chromosomal rearrangements. |
|
.REC. |
Link
a dbSNP,
gnomAD,
e UCSC Genome
Browser |
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14/10 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
|
|
Questa lezione sara’ tenuta
dal Prof. Roberto Marangoni |
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15/10 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
10 |
Copy number variations (CNVs). The loci of CYP2D6 GSTM1 and GSTT1 as an example
of mandatory or polymorphic duplications in the human genome. The example of CYP2D6 in the metabolism of
antidepressants and other drugs. The analysis of CNVs by PCR+ gel electrophoresis, by
MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, also called Multiplex
Oligonucleotide Ligation Assay), by TaqMan assay (Real-time quantitative PCR)
or by microarrays. How genetic polymorphisms are related to each other
within genomes? Haplotypes and Linkage Disequilibrium (LD), definitions. The
history of the human migrations, the concept of LD
blocks. We are patchwork of ancestral chromosomes. Calculation of the LD force between two polymorphisms using parameters
D and r2. |
.REC. |
|
|
|
21/10 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
12 |
The forces that shape haplotypic variability and modulate the
intensity of the linkage disequilibrium. Molecular and non-molecular methods
to define a haplotype. The HAPMAP project (www.hapmap.org). The haplotype-tagging SNPs. A visual example. Why we
do not need to genotype all the polymorphisms in the genome. |
|
.REC. |
Link
al primo Progetto di studio degli aplotipi umani (HapMap). |
|
22/10 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
14 |
The database HaploReg, listing SNPs with their reciprocal LD. A practical use of the SNP arrays for detecting
deletions/duplications in genomes. The example of the Duchenne’s Muscolar
Distrophy. From the early probes
(southern blot), to the microsatellites, MLPA analysis and SNP arrays. Use of SNP arrays for mapping inherited and de novo deletions in
probands affected by mendelian/oligogenic traits. Combination of different patients with the same
phenotype for refining the minimal critical region for a disease. |
.REC. |
Link a HaploReg. |
|
|
28/10 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
16 |
More examples on deletions detected by SNP arrays. Introduction to the linkage analysis for mapping
mendelian traits. History (Huntington Disease). The information content of a
polymorphism (PIC) and the heterozygosity as proxy for PIC. Why this
parameter is important for linkage studies. Detecting recombinant kindreds for calculating the
LOD scores in dominant traits. Example of the calculation of a LOD score in
two families. The multipoint lod score (MLS). Introduction to the linkage analysis for recessive
traits. |
.REC. |
||
|
29/10 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
2 |
18 |
Autozygosity mapping exploiting the segments of
identity by descent (IBD) in families. Example of the mapping of the gene for
cystic fibrosis exploiting the IBD segments at population level. |
|
.REC. |
|
|
4/11 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
|
|
Questa lezione sara’ tenuta dal
Prof. Roberto Marangoni |
|
|
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|
5/11 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
|
|
Questa lezione sara’ tenuta
dal Prof. Roberto Marangoni |
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9/11 |
MaR |
15.30-17.30 |
Aula H, Polo
Fibonacci Edificio C |
2 |
20 |
Introduction to Next Generation Sequencing. The reaction of pyrosequencing and the 454 system. 454/GS_FLX – emulsion-based PCR. Ion Torrent. Illumina®, the bridge amplification and the
sequencing by synthesis. |
.REC. |
You can download video explicative of NGS here (it
needs Winrar or Winzip: Videoclips) |
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|
11/11 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
22 |
Single-molecule NGS methods: Oxford Nanopore and
Pacific-Biosciences. Applications: whole genome sequencing (WGS),
whole-Exome sequencing (WES), RNA sequencing (RNA-seq). Graphic illustration of the mapping of the
"reads" in a genome browser. Irregular coverage of the genome.
Relationship between "depth" and non-sequenced genome fraction.
Relationship between number of reads and fraction of the non-sequenced
genome. Relationship between depth and coverage. Relationship between depth
and number of "genetic variations" detectable in a genome. |
|
.REC. |
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12/11 |
Ven |
8.30-10 |
Polo Nobili Aula B |
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|
Questa lezione non sara’
tenuta |
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18/11 |
GIOV |
8.30-10 |
Polo San Rossore
Aula D1 |
2 |
24 |
Possible
"quantitative" use of RNA-seq.
RNA-seq for the detection of mRNA isoforms. NGS to detect CNVs. The
1000Genomes, ExAC and GnomAD
projects. The NHLBI project exome sequencing project. Example
of mapping for autozygosity using NGS. Exome sequencing vs whole genome sequencing. What
information can we understand? The ENCODE project. |
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PROGRAMMA SVOLTO PER L’ANNO 2020-2021
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Ore cumulate |
Argomento |
SLIDES |
AUDIO VIDEO RECORDINGS |
Link interattivi |
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2 |
Introduction to the course. Refreshing the basics of Genetics |
.REC. |
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4 |
Types of polymorphisms in the genomes. Minisatellites, microsatellites. DNA fingerprinting, Instability of
microsatellites. The Slippage-misalignment
model. |
.REC. |
|
|
|
6 |
Neurodisorders caused by aberrant expansion of triplet
microsatellites. SNPs e INS/DELs. Discovery methods: Single Strand Conformation
Polymorphism (SSCP). High-resolution melting (HRM). Sanger’s sequencing
reaction. Genotyping: DOT BLOT. |
|
.REC. |
|
|
8 |
Genotyping by RFLP (restriction fragment length
polymorphism) e PCR-RFLP, ASO-PCR (o ARMS-PCR), OLA
(Oligonucleotide Ligation Assay), MALDI-TOF, TaqMan Allelic Discrimination
Assay. Microarrays for genotyping: the Single Base
Extension (general principle). Illumina® BeadArray. |
|
.REC. |
Video on Real Time qPCR. |
|
10 |
Microarrays for genotyping: hybridization with
Affymetrix A short tour in dbSNPs, gnomAD, UCSC Genome Browser, the most used databases for
browsing the genetics variations. |
|
.REC. |
Link
a dbSNP,
gnomAD,
e UCSC Genome
Browser |
|
12 |
Segmental Duplications. Mandatory and optional.
Mechanisms of formation: unequal crossing-over, whole-genome duplications.
chromosomal rearrangements. The loci
of CYP2D6 as an example of mandatory and polymorphic duplications and
interstitial deletions in the human genome. The example of CYP2D6 in the metabolism of
antidepressants and other drugs. |
|
.REC. |
|
|
14 |
The loci of GSTM1, GSTT1, and TP53
as example of mandatory and polymorphic duplications and interstitial
deletions in the human genome. Genotyping of polymorphic interstitial
deletions and small insertions by gel electrophoresis of PCR products. Analysis by Multiplex Ligation-dependent
Probe Amplification (also called Multiplex Oligonucleotide Ligation Assay),
analysis by TaqMan assay (Real-time quantitative PCR). How polymorphisms are related each other within genomes? Haplotypes and Linkage
Disequilibrium (LD), definitions. The history of the human
migrations, the concept of LD blocks. We are patchwork
of ancestral chromosomes. |
.REC. |
|
|
|
16 |
Calculation of the LD force between two polymorphisms using parameters
D and r2. The forces that shape haplotypic variability and modulate the
intensity of the linkage disequilibrium. Molecular and non-molecular methods
to define a haplotype. The HAPMAP project (www.hapmap.org). |
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.REC. |
Link
al primo Progetto di studio degli aplotipi umani (HapMap). |
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18 |
The haplotype-tagging SNPs. A visual example. Why we
do not need to genotype all the polymorphisms in the genome. The database HaploReg,
listing SNPs with their reciprocal LD. A practical use of the SNP arrays for detecting
deletions/duplications in genomes. The example of the Duchenne’s Muscolar
Distrophy. From the early probes
(southern blot), to the microsatellites, MLPA analysis and SNP arrays. Use of SNP arrays for mapping inherited and de novo deletions in
probands affected by mendelian/oligogenic traits. Combination of different patients with the same
phenotype for refining the minimal critical region for a disease. |
.REC. |
Link a HaploReg. |
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20 |
More examples on deletions detected by SNP arrays. Introduction to the linkage analysis for mapping
mendelian traits. History (Huntington Disease). The information content of a
polymorphism (PIC) and the heterozygosity as proxy for PIC. Why this parameter
is important for linkage studies. Detecting recombinant kindreds for calculating the
LOD scores in dominant traits. Example of the calculation of a LOD score in
two families. The multipoint lod score (MLS). Introduction to the linkage analysis for recessive
traits. |
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.REC. |
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22 |
Autozygosity mapping exploiting the segments of identity
by descent (IBD) in families. Example of the mapping of the gene for cystic
fibrosis exploiting the IBD segments at population level. Introduction to Next Generation Sequencing. The reaction of pyrosequencing and the 454 system. |
.REC. |
You can
download video explicative of NGS here (it needs Winrar
or Winzip: Videoclips) |
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24 |
454/GS_FLX – emulsion-based PCR. Ion Torrent. Illumina®, the bridge
amplification and the sequencing by synthesis. Single-molecule NGS methods: Oxford Nanopore and
Pacific-Biosciences. Applications: whole genome sequencing (WGS),
whole-Exome sequencing (WES), RNA sequencing (RNA-seq). Graphic illustration of the mapping of the
"reads" in a genome browser. Irregular coverage of the genome.
Relationship between "depth" and non-sequenced genome fraction.
Relationship between number of reads and fraction of the non-sequenced
genome. Relationship between depth and coverage. Relationship between depth
and number of "genetic variations" detectable in a genome. Possible "quantitative" use of RNA-seq. RNA-seq for the detection of mRNA isoforms.
NGS to detect CNVs. The
1000Genomes, ExAC and GnomAD
projects. The NHLBI project exome sequencing project. Example
of mapping for autozygosity using NGS. Exome sequencing vs whole genome sequencing. What
information can we understand? The ENCODE project. |
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.REC. |
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Vecchi
argomenti, non piu’ in uso. |
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Analysis by the “Comparative Genomic Hybridization” (Classical
CGH). BAC arrayCGH,
tiling BAC arrayCGH |
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SNP array CGH. Detection of mandatory or optional
interstitial deletions/duplications.
Special types of polymorphisms: the interstitial inversions. The
example of 900Kbps inversion polymorphisms within 17q21.31 and susceptibility
to mental retardation. The forces
shaping allele frequencies in populations. |
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Mapping mendelian traits. The first example:
Duchenne’s Muscolar Dystrophy. Cloning by subtraction
(Kunkel’s method). Examples of genes
causative for various types of neurological disorders detected by SNP-arrays
in micro-interstitial deletions (these could be both inherited or de novo). |
|
More on CGH-SNP-assarys. Detecting the minimal overlapping region
for narrowing the region of interest associated with de novo or inherited
conditions. Linkage analysis.
Principles. DOMINANT AUTOSOMAL TRAITS. The first example of “linkage analysis”
(related to Huntigton Disease). The
information content of a polymorphism. Example of the calculation of the LOD
score in two families and use of the LOD score for locating the genomic
region associated (carrying) the disease-gene. |
|
Multipoint LOD scores (MLS). RECESSIVE AUTOSOMAL TRAITS. Mapping homozygosity traits exploiting the autozygosity mapping. Chromosomal segments “Identical by
Descent” (IBD). The “Identity by State” (IBS). Example of calculation of a
LOD score in the offspring of second cousins. Candidate region identified
with autozygosity mapping. Narrowing the candidate
region exploiting a common ancestor in closed populations. Specific examples
(cystic fibrosis, Nijmegen Breakage Syndrome, literature, see slides). Fine mapping in pedegrees
(dominant model, an example). |
|
Linkage analysis in animal models. Identification of
the candidate region by the use of ENU-mutagenized
mice. Mice helping to discover the gene for human diseases: the examples of
Waardenburg syndrome, and mice shaker-2. The basics of the
positional cloning. Pitfalls in linkage studies. After the human genome project: gene
predictions, prioritizing genes for mutation scan. The examples of Retinitis
pigmentosa, marfan syndrome, Beals’s syndrome,
Wilson’s disease, Menkes’s disease. Mutation screening of exons or cDNAs? The
example of Haemophilia Factor VIII. Possible landscapes following mutation
screening: 1) Good correspondence
between genotype and phenotype. Carriers/homozygotes must show the phenotype,
healthy people within family should not be carriers or homozygotes. 2) Verify
if the variant is a simple polymorphism
(Genebank). |
|
Mapping disease-genes in the era of Next Generation
Sequencing. Strategies of sequencing. Hierarchical sequencing versus Shotgun
sequencing. NGS Solexa-Illumina method. Ion
Torrent. Single-molecule NGS methods: Pacific-Biosciences and Helicos Biosciences. Outline of NGS analysis: whole
genome sequencing (WGS), Exome sequencing, RNA sequencing (RNA-seq). Hierarchical sequencing versus Shotgun
sequencing. Outline of NGS analysis:
whole genome sequencing (WGS), Exome sequencing, RNA sequencing
(RNA-seq). Parallel massive sequencing
applied in autozigosity mapping or for autosomal
dominant diseases. Graphic
illustration of the mapping of the "reads" in a genome browser.
Irregular coverage of the genome. Relationship between "depth" and
non-sequenced genome fraction. Relationship between number of reads and
fraction of the non-sequenced genome. Relationship between depth and
coverage. Relationship between depth and number of "genetic variations"
detectable in a genome. Possible
"quantitative" use of RNA-seq.
RNA-seq for the detection of mRNA isoforms. NGS to detect CNVs. The
1000Genomes project. The NHLBI project exome sequencing project. Example of
mapping for autozygosity using NGS. Exome
sequencing and Whole genome sequencing. What information can we understand?
The ENCODE project. Complex traits
(non mendelian diseases). Introduction to case-control association
studies. Hypothesis-driven
case-control studies. Selection bias.
Stratification bias. |
|
The error alpha (type-I error). The error beta
(power of the study). Calculation of
the Odd Ratio and the 95% confidence intervals. Examples of the genetics
models (linear, dominant, recessive).
From candidate genes (hypothesis driven studies) to genome-wide
associations studies (GWAS, hypothesis generating studies). The Manhattan plots. The problems with
multiple testing: the Bonferroni’s correction. A multistep design for a
powerful and cost-effective GWAS. The
correct interpretations of the results |
|
How human genome is
organized. Satellite DNA, Sat I, II, III, alphoid
sequences, beta-sau, organization of centromeric
heterochromatin, G and Q bands.
Telomeric Minisatellites, multicopy genes (functional RNAs, duplicated
genes, pseudogenes, processed pseudogenes). Retrotransposons: LINEs (LINE-1),
SINEs (Alu dimer), Endogenous retroviruses, virus-like elements. Mechanisms
of retro-transposition. DNA transposons. Mechanism of transposition with and
without transposon duplication |
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Programma anni precedenti al 2015.
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Lezione
del: |
Time |
Argomento |
Link per le diapositive |
Note |
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Martedi’
27/9 11-13 Aula F (Ed.B) Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
2 |
Presentazione del corso. Libri di testi consigliati,
illustrazione del programma e del sito internet ad esso collegato. La
Visualizzazione
del prodotto di La Tm dei primers. Multiplex La marcatura dei prodotti di |
|
Principio
di funzionamento della Capitolo
6. Pag. 213-217 |
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Venerdi’
30/9 11-13 Aula A1 (Ed.B) Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
4 |
La
La
nested RT- Primers
mutagenetici. Un esempio di mutagenesi
sito-specifica con primers mutagenetici: il “QuickChange Lightning Site-Directed
Mutagenesis”. Whole-genome amplification ( Inter-Alu La
quantificazione dell’espressione genica. Il
Northern Blot. La
Real time quantitativa (qPCR). Molecular
Beacons e Sonde Taqman Utilizzo
delle giunzioni esone-esone per il posizionamento dei primers in qPCR. |
Link
per QuikChange Lightning Site-Directed Mutagenesis Link per WGA Phi-29 Link per Northern
Blot |
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Martedi’
04/10 11-13 Aula F (Ed.B) Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
6 |
Ultime
considerazioni: 1)
i primers devono essere unici, verificati con BLAST 2)
Origine di contaminazione delle Calcolo
della quantita’ di espressione con metodo qPCR. Quantificazione
relativa e assoluta (metodo del DeltaDelta-Ct,
approssimato). Esempio
di utilizzo di qPCR. Introduzione
alla digital droplet Principio
di funzionamento della ddPCR. Esempi
di utilizzo. Aspetti
matematici della ddPCR. |
|
Capiitolo
7. Pag 238> Link per la misurazione dell’expression level Link
per: VIDEO per ddPCR |
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Venerdi’
07/10 11-13 Aula A1 (Ed.B) Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
8 |
I
numeri notevoli dell’RNA. Micro-array
per analisi di trascrittomica. Tipi
di sonde: a cDNA, 65-mers e 25-mers. Metodo
competitivo a due colori. Metodi
a singolo colore. Sintesi
di sonde nell’array Affymetrix (metodo di stampa
fotolitografico). Cenni
sul processamento dell’immagine: sottrazione del background.
Normalizzazione dei dati (Z-score). Pittfalls:
specificita’ delle sonde, condizioni di stringenza dell’ibridazione, strutture secondarie delle
sonde, uniformita’ delle condizioni di ibridazione,
retro-trascrizione dell’mRNA senza amplificazione (PCR) al fine di non
distorcere il contenuto relativo dei trascritti. |
|
Link per gli approfondimenti sul
processamento dell’immagine Link
verificato per approfondimento generale |
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Martedi’ 11/10 11-13 Aula
F (Ed.B) Polo
Fibonacci in
Via
Buonarroti |
ATTENZIONE: lezione non tenuta e recuperata il giorno successivo (Mercoledi’ 12/10) |
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Mercoledi’ 12/10 Ore
14-16 Polo
Fibonacci in Via Buonarroti Aula
D3 |
10 |
Cenni sui metodi di raggruppamento (hierarchical clustering) a due vie (per geni e per
campioni). Esempi di applicazioni del gene
profiling: lettura consigliata da Nature,403(6769):503-511.
Tipologie di polimorfismi genetici. Frequenze alleliche, differenza tra
mutazioni e polimorfismi. Clini di frequenze alleliche. Minisatelliti.
Microsatelliti. Micro-insersioni. Micro-delezioni. Metodi di indagine dei minisatelliti. Metodi
di indagine dei microsatelliti. Micro-satellite instability. Slippage-misalignment. |
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Venerdi’
14/10 11-13 Aula A1 (Ed.B) Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
12 |
Polimorfismi a singolo nucleotide,
micro-insersioni, micro-delezioni. Metodi di
rilevamento (discovery e genotyping).
Reazione di sequenziamento di Sanger.
Rilevazione di mutazioni tramite dHPLC. Single strand conformation polymorphisms (SSCP). Genotipizzazione mediante |
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Martedi’
18/10 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
14 |
Gli array di genotipizzazione. Metodica Arrayed Primer Extension Assay
(APEX). Genotipizzazione
tramite Illumina BeadArray. Il Bead
decoding. Genotipizzazione
tramite Affymetrix GeneChip.
Il pattern delle sonde MM e PM. Le
duplicazioni segmentali. Definizione. Duplicazioni segmentali constitutive Evoluzione tramite duplicazione di intero
genoma, crossing-over ineguale e riarrangiamento cromosomico. Pseudogeni. Esempi
di delezioni e duplicazioni polimorfiche: CYP2D6,
GSTM1, GSTT1. Metodi
per rilevare delezioni/duplicazioni segmentali polimorfiche o mutanti. TaqMan,
MLPA, analisi delle delezioni nella DMD nei maschi. Comparative Genomic Hybridization (Classical CGH). |
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Venerdi’
21/10 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
16 |
SNP
array per CGH. Le
inversioni segmentali. Un polimorfismo di inversione in 17q21.31 Le
principali forze che modellano le frequenze alleliche nelle popolazioni. |
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Dispensa 9
(link verificato per SNP array-CGH) Dispensa
9b (Ancora materiale su SNP array per analisi delle CNV) |
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Martedi’
25/10 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
18 |
Digital Droplet PCR e
biopsie liquide. Applicazioni per ricerca di rare copie di DNA mutante entro
miscela di DNA wild-type. Organizzazione
del genoma e altre sequenze ripetute: Il Il Meccanismo di retrotrasposizione delle LINEs. |
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Diapositive
originali sulle applicazioni della ddPCR. A
cura della Dottoressa Marzia Del Re (Farmacologia) Dispensa 10 (link
verificato per il DNA altamente ripetuto) |
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Venerdi’
28/10 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
20 |
Le
SINEs (la sequenza Alu), Pseudogeni
processati, virus-like elements (retro-trasposoni Dal
fenotipo al gene. I tratti mendeliani. Step
1a: identificazione della regione candidata tramite
osservazioni citogenetiche (Esempio: Distrofia muscolare di Duchenne e
clonaggio per sottrazione di Kunkel). Casi di patologie “de novo” ed analisi
di delezioni interstiziali con metodiche ad alta risoluzione (SNP array). |
Dal fenotipo al gene: Capitoli
14, 15 e 16 dello Strachan. |
Lettura consigliata
sulle “SINE” (Alu) Dispensa 10c: Il DNA satellite
(link verificato) |
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Venerdi’
04/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
22 |
Esempi
di patologie legate a delezioni interstiziali di un singolo gene o di pochi
geni. Step
1b: Identificazione della regione candidata tramite analisi di linkage. Primo
esempio di Analisi di linkage: la Corea di Huntington. Misurare il “contenuto di informazione di un
marcatore genetico” ( |
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Martedi’
08/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
24 |
Esempi
di alberi geneaologici dove capire la “fase gametica”
e la prole “ricombinante” e “parentale”. Calcolo
del |
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Mercoledi’ 9/11 Ore 14-16 Polo Fibonacci in Via Buonarroti Aula D3 |
26 |
Da un singolo marcatore a piu’ marcatori. Il multipoint La mappatura per i tratti recessive
sfruttando l’autozigosita’. Segmenti cromosomici
con “Identity by Descent” (IBD) rispetto
alle omozigosita’ di segmenti cromosomici con
“Identity by State” (IBS). Esempio di calcolo di |
Lezione
AUDIO
per
gli assenti. |
(Pag 529 del testo, riguardo alla mappatura per autozigosi) |
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Venerdi’
11/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
28 |
Riassunto della lezione precedente
(multipoint LOD score). Regione candidata identificata tramite mappatura per autozigosita’. IBD e IBS. Possibilita’
di restringere la regione candidata sfruttando l’ancestore
comune (esempio della fibrosi cistica e della Nijmegen Breakage
Syndrome) in popolazioni chiuse. Esempi dalla
letteratura di mappature per autozigosita’ (vedere
diapositive). Esempio
di fine mapping in alberi geneaologici (dominanza e
recessivita’). |
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Martedi’ 15/11 11-13 Aula
I1 EDIFICIO
B Polo
Fibonacci in Via Buonarroti |
30 |
Identificazione della regione candidata
tramite l’uso di animali modello. ENU-mutagenized
mice. Cenni sul clonaggio posizionale, ordinamento dei contigui di cloni e
predizione dei loci genici. L’era post-genomica: uso delle banche
dati per l’identificazione dei geni nella regione candidata. Quali dei geni
della regione candidate sono da sottoporre a screening di mutazione? Prioritizzazione sulla base del pattern di espressione,
della funzione, delle informazioni provenienti da ortologhi
e paraloghi. Esempi: Retinite pigmentosa, Sindrome
di Marfan, Sindrome di Beals, Malattia di Wilson e Malattia di Menkes. Prioritizzazione possibile anche sulla base di predizioni
strutturali della proteina (domini funzionali). Prioritizzazione sulla base di informazioni parziali
dei domini proteici. Sequenziamento degli esoni dei geni
prioritizzati, ma non solo: il cDNA. Esempi della
fibrosi cistica e dell’emofilia grave (fattore VIII). Verifiche all’ipotesi
che le mutazioni riscontrate in un probando siano effettivamente causative
della patologia: la corrispondenza del modello genetico con la segregazione
della mutazione; mutazioni o polimorfismi? |
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(Cap. 20, pag
767 per alcuni cenni sui topi mutagenizzati con
ENU) |
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Venerdi’
18/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
32 |
Sequenziamento di probandi di famiglie
diverse: cosa mi aspetto? Tre possibili situazioni (stessa mutazione, stesso
gene diversa mutazione, nessuna mutazione). Inferire l’effetto funzionale
della mutazione (predizione in silico). Esempi
di patologie il cui gene e’
stato rinvenuto tramite clonaggio posizionale e esempi di patologie dove il
gene candidato non era immediatamente prevedibile dalla funzione. The HGP (Human Genome Project). Metodo
clone-by-clone, metodo “shotgun”. Il
sequenziamento e il ri-sequenziamento dei genomi
oggi: le metodiche di “Next generation sequencing”
(NGS). Sistema “454” (Roche). |
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Martedi’
22/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
Questa lezione non verra’ tenuta |
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Mercoledi’ 23/11 14-16 Aula D3 Polo Fibonacci in Via Buonarroti |
34 |
L’importanza del “Depth” e del
“Coverage”. Illustrazione grafica della mappatura
delle “reads” in un genome
browser. Coverage irregolare del genoma. Relazione tra “depth”
e frazione di genoma non sequenziato. Relazione tra numero di reads e frazione del genoma non sequenziato. Relazione
tra Depth e Coverage. Relazione tra Depth e numero di “variazioni genetiche”
rilevabili in un genoma. Metodo
NGS Solexa-Illumina. Ion-Torrent. Metodi NGS su singola
molecola: Pacific-Biosciences e Helicos
Biosciences. Cenni sulle applicazioni dell’NGS: whole genome sequencing (WGS), Exome sequencing, RNA sequencing
(RNA-seq). Possibile utilizzo “quantitativo”
dell’RNA-seq. |
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Venerdi’
25/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
Questa
lezione non verra’ tenuta |
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Martedi’
29/11 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
36 |
NGS:
qualità delle reads. RNA-seq
per l’individuazione delle isoforme degli mRNA. NGS
per rilevare le CNV. Il progetto 1000Genomes. Il progetto NHLBI exome sequencing project.
Esempio di mappatura per autozigosità mediante NGS.
Exome sequencing e Whole genome sequencing. Quali
informazioni possiamo capire? Il progetto ENCODE. |
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Venerdi’
02/12 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
38 |
Gli
studi di associazione caso-controllo per lo studio dei tratti
multifattoriali. Studi guidati da una ipotesi: scelta del gene e scelta del
polimorfismo. Come scegliere i casi, come scegliere i controlli. Esempi di “bias” (“recall bias”, “selection bias”, “stratification bias”). Errori
con l’uso della prevalenza invece che dell’incidenza. Stratificazioni della
popolazione. Errori
nel campionamento dei controlli. |
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Martedi’
06/12 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
40 |
Calcolo
del rischio tramite stima dell’OR (Odd Ratio) e dei suoi intervalli di
confidenza. Possibili
modelli di “trend’ del rischio: co-dominanza, recessivita’,
dominanza. Limiti
degli studi di associazione. La
meta-analisi come strumento statistico. Saper
interpretare uno studio caso-controllo: associazione non vuol dire causa;
l’importanza di sapere il significato dell’errore di tipo I (alpha). ApoE4
come esempio di variante allelica associata a patologia umana. |
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Venerdi’ 09/12 11-13 Aula
PS1 Polo
Fibonacci in Via Buonarroti |
Questa
lezione non verra’ tenuta |
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Martedi’
13/12 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
42 |
Scelta
degli SNPs da genotipizzare
in uno studio di associazione guidato da ipotesi (entro un gene candidato).
Utilizzo del linkage disequilibrium. Calcolo della
forza di LD tra due polimorfismi tramite i parametri D e r2. Le
forze che plasmano la variabilita’ aplotipica e modulano l’intensita’
del linkage disequilibrium. Metodi molecolari e non
per definire un aplotipo. Il progetto HAPMAP (www.hapmap.org). Come
estrarre gli haplotype-tagging SNPs. |
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Mercoledi’
14/12 14-15 Aula D3 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
LEZIONE DI RECUPERO MI SCUSO PUBBLICAMENTE. HO DIMENTICATO DI SEGNARE IN AGENDA LA LEZIONE DI
RECUPERO E NON HO RICEVUTO AVVISI CHE MI RICORDASSERO DI QUESTO APPUNTAMENTO. |
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Venerdi’
16/12 11-13 Aula PS1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
44 |
Dai geni candidate
(hypothesis driven studies) ai genome-wide associations studies (GWAS,
hypothesis generating studies). I
Manhattan plot. Esempio di GWAS ad identificare
locus di suscettibilita’ al cancro, nella regione
8q24. |
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Dispensa 17:
"Closing the Net on Common Disease Genes" |
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Martedi’
20/12 11-13 Aula I1 Polo Fibonacci in
Via Buonarroti |
46 |
Lezione
di riepilogo con illustrazione di temi d’esame degli anni passati |
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Questa
lezione si tiene Mercoledi’ 21 alle 14 nell’aula
del piano 3 di Via Derna 1. |
48 |
Lezione
di riepilogo con illustrazione di temi d’esame degli anni passati |
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Link di possibile interesse: |
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Banche
dati: Genome Browser della UCSC, dbSNP e 1000Genomes |
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http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgGateway |
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Seminario intitolato: “NEXT GENERATION SEQUENCING-
ION TORRENT: APPLICAZIONI IN AMBITO MICROBIOLOGICO E VIROLOGICO” |
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